《WHO推荐改善早产结局的干预措施指南》解读
宋晶 陈奕
首都医科大学附属北京妇产医院产科，100026
早产儿在新生儿时期易罹患严重疾病甚至死亡，如果缺乏适宜的治疗措施，即使幸存，也会增加终身残疾以及生活质量低下的风险。早产的相关并发症是导致新生儿及5岁以下儿童死亡的最主要的因素。通过产前或婴儿出生后的干预措施，可以减少婴儿死亡及并发症的发生，围产期干预措施最大的益处在于当早产不可避免时，可改善早产儿生存机会并获得健康的结局。2015 年，WHO 对其 2000年、2013 年制定的孕期及新生儿出生后处理的相关干预措施指南[1-2]进行了修订，总结了近年来大量循证医学的证据，并针对之前指南中一些存在争议的问题进行了更新，制定了2015年版改善早产结局干预措施指南。推荐改善早产儿结局的 10 项主要干预措施，以期针对不可避免的早产，在产前、产时以及早产儿出生后，通过积极合理的干预措施改善妊娠结局。这10项主要的干预措施包括：产前糖皮质激素应用、宫缩抑制剂的保胎治疗、应用硫酸镁进行胎儿神经系统保护、抗菌素的合理使用及管理、理想的分娩方式的选择等产前干预措施，以及早产儿的保温治疗、持续正压通气治疗新生儿呼吸窘迫综合征、对呼吸窘迫综合征的早产儿进行表面活性物质应用、早产新生儿的给氧治疗等针对早产儿的干预措施。本文对此10项主要干预措施进行详细解读。
一、产前干预
1. 产前应用糖皮质激素改善早产儿结局：指南推荐对于 24~34 周即将早产，除外明确感染的临床证据的前提下使用糖皮质激素。同时医疗机构需具有足够的母儿保健能力，即及时识别早产及应对早产分娩能力，同时具备足够的早产儿的救治能力，包括对早产儿的复苏、保温、喂养支持、感染治疗、安全氧疗等。
【解读】产前应用糖皮质激素的重要基础是准确地核对孕周，理想的方法是根据妊娠前 3 个月的超声进行核对。对于不能明确孕周者，不作为常规处理措施，特别是孕周可疑超过 34 周者，成熟胎儿的糖皮质激素宫内暴露恐怕有更多的风险。由于地区所限，各个医疗机构早产儿存活率不尽相同，因此最初的应用孕周应考虑到当地早产儿存活及发病情况。中华医学会妇产科学分会产科学组于 2014 年推出的早产临床诊断与治疗指南提出，我国糖皮质激素促胎肺治疗的孕周为 28~34+6周。WHO 该项推荐措施是在回顾性分析包括4 469名孕妇和4 853名胎儿的27项临床研究的基础上制定[3-4]，提出通过产前合理应用糖皮质激素，可以使母儿结局得以改善。但要求实施的医疗结构应具有识别应对紧急早产的能力，在产时及产后对母儿进行严密监测，具有应对孕妇感染、胎儿缺氧等并发症的能力。
糖皮质激素应用应遵循的原则及方法：①产前应用糖皮质激素的时间应在临近早产的 7 d 内开始使用，包括早产前 24 h。②对于具有早产风险的孕妇，不论单胎或多胎妊娠均推荐应用。③对于没有明确感染征象的胎膜早破及先兆早产者也推荐使用糖皮质激素。④对于因绒毛膜羊膜炎导致早产者不推荐产前使用糖皮质激素。⑤对于计划性剖宫产的晚期早产（34~36+6周）不推荐产前使用糖皮质激素。⑥对于早产在即的妊娠期高血压疾病的孕妇推荐产前使用糖皮质激素。⑦对于早产在即的胎儿生长受限的孕妇推荐产前使用糖皮质激素。⑧对于早产在即的孕前或妊娠期糖尿病的孕妇推荐产前使用糖皮质激素，并应同时监测并控制血糖。⑨产前应用的糖皮质激素推荐为地塞米松或倍他米松分次肌肉注射，总量24 mg。⑩首次产前应用糖皮质激素治疗的7 d 内未发生早产，应再次评估。在紧接的 7 d 内有极高的早产风险者，可再次重复应用糖皮质激素一疗程。
【解读】应及时开始应用糖皮质激素，即使不能确定早产前是否能完成全程的治疗也当应用。WHO 该指南制定专家组虽然缺少关于多胎产前应用糖皮质激素获益的确凿证据，但基于所有单胎严重早产并发症均得以改善来判断，以及点估计统计报道均提示产前应用糖皮质激素可使多胎的母儿结局得以改善。该指南回顾大量文献，平衡应用糖皮质激素的获益及危害，认为产前应用糖皮质激素在改善母儿严重不良结局的同时，并没有增加母儿感染的风险，因此强烈推荐使用。但应除外绒毛膜羊膜炎孕妇，一旦明确绒毛膜羊膜炎，尽快终止妊娠才能免于更多的在宫内损害，此时应用糖皮质激素则弊大于利。同时，循证医学的证据还表明，对于晚期早产的病例进行糖皮质激素治疗对母儿结局并没有明显改善，因此不推荐对于计划性剖宫产的晚期早产患者使用[5]。本指南推荐对于即将早产的妊娠期高血压疾病及胎儿生长受限等并发症的病例进行产前糖皮质激素的干预治疗，可明显改善母儿结局，减少新生儿的发病率及死亡率。对于妊娠期糖尿病及糖尿病合并妊娠者同样推荐使用，但应当同时监测并将血糖控制在合理范围[6]。本指南推荐的糖皮质激素用药为地塞米松6 mg肌注/每12 h，共用4次，或倍他米松12 mg肌注/每24 h，共2次。两者疗效并没有明显差异，地塞米松因其价格低廉而应用更为广泛。目前尚缺乏证据说明产前重复使用糖皮质激素能更大程度地减少新生儿死亡的发生，只是可以在一定程度上减少新生儿呼吸系统疾病发生及表面活性物质的应用，因此将产前糖皮质激素单次重复作为次要推荐，可以有条件地执行[7]。
2. 宫缩抑制剂的应用：不推荐对于即刻早产风险的孕妇为改善新生儿结局而应用宫缩抑制剂维持治疗，但为完成糖皮质激素的促肺治疗，和（或）为宫内转运到有早产儿救治条件的医疗机构分娩赢得时间，可以短期使用宫缩抑制剂治疗，不超过48 h。本指南推荐短期宫缩抑制剂应用首选钙离子通道阻断剂：硝苯吡啶初始剂量20 mg口服，之后每4~8 h口服10~20 mg，直到达到 48 h 或转运完成。宫缩抑制剂的应用应个体化，并除外产科及其他医学禁忌，如早产胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、胎盘早剥、心血管系统疾病等。
【解读】由于没有足够的证据表明持续应用宫缩抑制剂对改善孕产妇及新生儿不良结局有切实益处，应用宫缩抑制剂与安慰剂及不做治疗比较，并无明显差异，因此不推荐长时间应用[8-12]。β受体兴奋剂在延长孕周方面虽然表现出一定的有效性，但有很高的药物不良反应风险，有时甚至威胁生命，因此不推荐作为宫缩抑制剂首选使用。由于不同种类宫缩抑制剂的联合使用并无明显获益，因此指南推荐宫缩抑制剂单独用药。由于目前具有使用宫缩抑制剂潜在风险的有效证据，且缺乏远期结局的相关信息，因此使用时需对孕妇及丈夫进行知情同意。
3. 应用硫酸镁作为胎儿中枢神经系统保护治疗：推荐对32周之前存在早产风险的孕妇使用硫酸镁，以阻止和减少新生儿脑瘫的发生。目前推荐硫酸镁的 3 种使用方法：4 g 硫酸镁超过 20 min 静脉推注，之后每小时 1 g 静脉滴注至分娩或持续 24 h（不论两者哪项先到达）；4 g 硫酸镁作为单剂量进行静脉推注，超过 30 min；6 g 硫酸镁 20~30 min 静脉输入，之后每小时2 g持续静脉滴注。
【解读】硫酸镁对于早产儿神经系统的保护作用得到大量研究证据证实[13]。本指南专家组认为，有证据表明，硫酸镁对于早产儿的神经系统保护作用，在小于34周均是有效的，对于其应用应在早产发生的 24 h 前。不论是否有子痫前期等产科指征，均应应用。不止单胎妊娠，同样适合于多胎妊娠。而如早产未发生，是否需要重复使用硫酸镁对胎儿神经系统保护，还需要进一步的研究。
4. 早产的抗生素应用：不推荐对胎膜完整的、没有临床感染征象的早产进行预防性抗生素治疗，对于有明确临床感染征象的早产孕妇需要应用抗生素治疗。B族链球菌检测阳性者不在此范畴。
【解读】本指南总结了14项超过7 800例孕妇的随机对照试验[14-15]，证据表明对于胎膜完整、无明显临床感染征象的先兆早产者进行预防性抗生素治疗，对延长孕周、减少孕妇感染、减少新生儿呼吸窘迫综合征发生及死亡等负面妊娠结局改善方面无明显有效作用。
5. 抗生素应用及管理：推荐对胎膜早破的早产孕妇应用抗生素治疗。为避免抗生素滥用，加强抗生素管理，对明确胎膜早破的早产进行抗生素治疗，应制定针对胎膜早破早产抗生素应用草案，同时应加强监测孕妇绒毛膜羊膜炎体征。红霉素是针对胎膜早破早产推荐的首选抗生素，不推荐对胎膜早破早产选用阿莫西林克拉维酸钾，避免新生儿罹患坏死性小肠结肠炎的风险。
【解读】本指南分析了 22 项、总数超过 7 000 例早产孕妇的随机对照试验[16-17]，证据表明，对胎膜早破的早产孕妇应用抗生素治疗并不能减少围产儿死亡，但新生儿肺炎、败血症等感染性疾病及中枢神经系统异常发生风险得到明显减少。研究表明，阿莫西林克拉维酸钾对比安慰剂和红霉素，增加新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率，因此红霉素明显优于阿莫西林克拉维酸钾，在胎膜早破早产的抗生素应用中作为首选推荐。但不同国家和地区，也应考虑当地的情况及生物敏感度。对于孕妇下生殖道B族链球菌筛查阳性的孕妇不在以上范畴，不论是否存在临床感染征象均应在临产时使用抗生素，并以青霉素类作为首选。
6. 早产理想的分娩方式的选择：不推荐为改善早产儿结局而选择剖宫产手术，不论是头位或臀位，没有足够的证据支持剖宫产可以减少或改善早产新生儿的妊娠结局。
【解读】指南中基于英国、美国、新加坡等4个国家的共116例孕妇的研究指出[18]，比较阴道分娩和剖宫产，不论在孕产妇产后发热、感染以及新生儿窒息、呼吸窘迫综合征、低Apgar评分、肺炎、黄疸、感染等方面差异均无统计学意义。剖宫产应在有明确的产科指征的情况下实施。
二、新生儿干预
1. 对早产儿的保温治疗：推荐将袋鼠式护理作为体重＜2 000 g 的早产儿的常规护理方法，只要其临床状况稳定则立即开始。如无法做到持续性，也应做间断性袋鼠式护理，对于生命体征不稳定的体重＜2 000 g的早产儿或生命体征稳定但无法完成袋鼠式护理的早产儿建议在恒温的环境中（如暖箱）保暖。
【解读】袋鼠式护理，这一概念最早在1983年由哥伦比亚的雷及马丁尼医生提出的。即像袋鼠爸爸对待刚出生的袋鼠宝宝一样，将早产的新生儿俯卧在妈妈或爸爸胸前进行皮肤接触，为早产儿保温并增加安全感，同时可以使早产儿获得良好睡眠，增加母乳喂养成功率、减少产妇焦虑。袋鼠式护理的关键点在于早开始、持续并延长母儿皮肤接触时间。研究证据表明[19-20]，袋鼠式护理与普通护理方法相比，可减少早产儿死亡风险 33%~40%，减少早产儿感染性疾病风险 44%~55%。目前没有足够的证据支持早产儿分娩后即给予塑料膜包裹对保温的有效性。当早产儿体征平稳，在转运至新生儿病房的过程中，塑料膜的包裹可以避免低体温的发生[21]。
2. 推荐对呼吸窘迫综合征的早产新生儿进行持续正压通气治疗：对于呼吸窘迫综合征的早产新生儿推荐进行持续正压通气治疗。在危重新生儿救治欠发达的机构，任何呼吸干预之前，都应充分考虑技术背景及能力，包括氧饱和度、心肺功能监测、呼吸机支持等，否则某些干预会导致弊大于利。
【解读】新生儿呼吸窘迫综合征的诊断可基于临床诊断标准或放射学诊断标准，一经诊断，应及早对患儿进行持续正压通气治疗。新生儿死亡的病因中，呼吸窘迫综合征占了很大比例。研究表明，对呼吸窘迫综合征的早产新生儿进行持续正压通气，可使其死亡率减少48%。使呼吸窘迫综合征的早产新生儿需要辅助通气的风险减少35%。正压通气时建议用低浓度混合氧，依据脉氧饱和度水平，逐渐上调氧流量。如无空氧混合，则可以利用空气，而不应用100%纯氧。本指南专家组特别提示，该项推荐应在具有新生儿救治能力及设备的医疗结构实施。
3. 推荐对呼吸窘迫综合征的早产新生儿应用表面活性物质：推荐对气管插管和机械通气的呼吸窘迫新生儿进行表面活性物质替代治疗。干预的好处在于明显降低死亡率，比其可能增加肺出血风险更重要。并且对于气管插管的早产新生儿建议尽可能早地使用表面活性物质，最好在出生后2 h内。可应用动物源性或蛋白合成的表面活性物质。不推荐对未出现呼吸窘迫综合征的早产新生儿进行预防性表面活性物质应用。
【解读】本指南专家组回顾性分析了对呼吸窘迫综合征早产新生儿进行表面活性物质替代治疗的有效性，不论对新生儿死亡率及发病率方面均有所改善，有10项包含了1 469例早产新生儿的研究表明，表面活性物质的应用使新生儿死亡风险减少了32%，不论动物源性表面活性物质或合成的表面活性物质[22]。早期应用（2 h 之内）与延迟应用相比，新生儿发病率及死亡率得到明显改善。而对未出现呼吸窘迫综合征的早产儿预防性应用表面活性物质，在新生儿发病率及死亡率方面均未见明显改善[23]。
4. 推荐对早产新生儿的进行给氧治疗：推荐对于＜32 周的早产儿给氧治疗，初始的给氧浓度为30%，如无法获得有效的混合氧，可给予空气（21%氧气），而不应给予100%纯氧。只有在新生儿经过30 s应用 30%氧气或空气的足够有效通气后，心率仍＜60 次/min 时，才考虑给予提高氧浓度。早产儿的目标氧饱和度水平为：出生后2 min 55%~75%，出生后3 min 65%~80%，出生后 4 min 70%~85%，出生后5 min 80%~90%，出生后 10 min 85%~95%。吸氧的浓度应该通过监测氧饱和度水平进行调节，每 30 s提高10%吸氧浓度。
【解读】本指南推荐的给氧治疗与 WHO 关于新生儿复苏指南一致。研究数据表明，比较低浓度氧（＜50%）与高浓度氧（＞50%）对于出生后正压通气的早产儿的效果，低浓度氧用于复苏及正压通气，使早产儿总体死亡风险及院内死亡率均有所减少，不论是＜32周早产儿或32~36周早产儿[24]。
综上所述，孕期、产时及产后的干预决定着早产新生儿的预后。规范有早产风险孕妇产前相关问题的处理，同时按照干预措施进行早产儿相关干预，可减少因早产带来的不良结局。制定本指南的目标在于提高医疗服务质量，改善因早产而致的不良结局。介绍了基于循证医学证据的改善早产儿结局的各项措施，各国家可在此基础上对各自现存的指南进行发展及修订，WHO支持各国家采纳并执行该指南。
【参 考 文 献】
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北京医学2016年第38卷第8期
