三苯氧胺相关性脂肪肝中西医研究进展

念家云，孙旭，于明薇，杨霖，王笑民

(首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科，北京100010)

【关键词】三苯氧胺;脂肪肝;发病机制;诊断标准;中西医治疗;文献综述

三苯氧胺作为绝经前雌激素受体阳性的乳腺癌患者的首选药物，可有效降低乳腺癌的复发率和转移率[1]，但因需长期服用可导致包括脂肪肝在内的诸多不良反应。Nishino等[2]报道，乳腺癌患者服用三苯氧胺后两年内脂肪肝的发生率为43.2%。Kotiloglu等[3]报道，长期服用三苯氧胺可导致重度脂肪肝、肝纤维化、肝硬化，影响患者的生活质量和5年标准疗程的完成率。本文通过检索CNKI、万方、维普、PubMed等数据库对三苯氧胺相关性脂肪肝的发病机制、诊断及中西医防治对策进行综述，检索时间从建库至2015年12月，检索词为三苯氧胺、脂肪肝。

1   发病机制

1.1  雌激素缺乏可能降低脂肪酸  β氧化所需酶的表达水平Hewitt等[4]通过研究芳香化酶基因敲除的雌鼠模型发现，当内源性雌激素缺乏时，雌鼠肝脏在较短时间内发生脂肪变性，当额外补充外源性雌激素时，脂肪肝不同程度减轻。Egawa等[5]在该类雌鼠体内发现脂肪酸β氧化所需酶的相关基因表达水平降低，推断三苯氧胺可能通过拮抗体内雌激素受体，导致雌激素相对不足，影响脂肪酸代谢所需酶的表达，从而诱发脂肪肝形成。

1.2  三苯氧胺促进脂肪酸合成，导致游离脂肪酸水平升高Lelliott[6]和Larosche[7]等认为，三苯氧胺使脂肪酸合成过程中重要的中间产物丙二酸单酰CoA聚集和升高，该生成物可以促进脂肪酸合成并抑制线粒体脂肪酸β氧化。Fei等[8]通过肝癌细胞系体外实验发现，三苯氧胺能上调脂肪酸合成过程的相关酶系mRNA的表达，升高转录因子SREBP-1c水平，促进脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羟化酶、硬脂酰辅酶A脱氢酶等表达，而这些酶作用于脂肪酸合成过程。

1.3  三苯氧胺促进甘油三酯的合成  Oddrun等[9]研究发现，三苯氧胺可导致雌鼠肝内甘油三酯堆积，抑制胆固醇脂合成相关酶的活性，从而降低胆固醇脂的合成，间接导致脂肪酸合成甘油三酯及磷脂增加，因此推断三苯氧胺通过增加甘油三酯生物合成而导致脂肪肝发生。

1.4 碱缺乏可能导致脂肪变性 Lelliott 等[6]发现，三苯氧胺可导致磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶(PEMT)的基因表达水平降低，而这种酶是合成胆碱的关键酶。三苯氧胺可能通过抑制胆碱合成的关键酶而诱发脂肪肝形成。

1.5  游离脂肪酸增多诱发脂肪肝[10]  各种原因影响脂肪酸代谢所需原料、酶系相关基因的表达、酶的活性，均能导致肝内游离脂肪酸增多。“二次打击假说”是非酒精性脂肪肝形成的最主要的机制之一，游离脂肪酸可作为脂肪肝形成过程中的“第一次打击”，其水平的增加会诱发肝内脂肪变性。

2   西医诊断研究进展

三苯氧胺相关性脂肪肝临床表现主要与药物的使用剂量、时间、机体的状态和遗传因素等相关。并非所有服用三苯氧胺的患者都会发生脂肪肝，而脂肪肝的发生时间和进展情况与服用时间、剂量等密切相关。不同年龄段患者服用三苯氧胺后脂肪肝发生率存在较大差异，一般年龄越大，脂肪肝发生率越高[11]。

2.1  病史  对于既往无脂肪肝病史的患者，其诊断较为容易，但需除外病毒、长期酒精摄入、饮食习惯及其他药物导致脂肪肝的可能，这类患者大部分在服药2年内患病，最早在3个月内出现超声改变，停用三苯氧胺1～2年后，脂肪肝及肝功能得到不同程度的恢复[12]。

2.2  临床表现  目前，尚无文献报道三苯氧胺所致脂肪肝具有和其他类型的脂肪肝相特异的症状体征，临床主要表现为转氨酶升高的一系列症状体征，且症状体征与服药时间和服药量呈正相关[13]。

2.3  化验检查  闫永红等[11]通过回顾性研究发现，患者在服用三苯氧胺6个月开始，体内AST、ALT水平开始出现不同程度的升高，并随用药时间的延长，转氨酶呈升高趋势;体内胆固醇水平开始降低，甘油三脂水平升高，其趋势不随用药时间而改变。Liu等[14]通过回顾性研究发现，服用三苯氧胺的乳腺癌患者转氨酶升高的发生率和未服用三苯氧胺的患者相比，差异无统计学意义(P=0.83);但当患者联合化疗后，其转氨酶升高的发生率较未联合化疗的患者差异显著(P=0.001)，其转氨酶升高2倍的发生率也高于未化疗患者。提示若三苯氧胺联合化疗，其转氨酶升高的发生率将显著增加。

2.4  影像学检查  宋涛等[15]通过对36例脂肪肝患者的回顾性分析发现，三苯氧胺相关性脂肪肝CT影像学表现多以轻、中度为主，病变累及范围以弥漫性脂肪肝多见，少数为局灶性脂肪肝。Akhondi－Meybodi等[16]用超声对70例三苯氧胺联合化疗的患者进行超过6个月的随访，50%的患者发生脂肪肝，其中轻度脂肪肝比例为26%，中度脂肪肝为57%。

2.5  肝细胞活检  活检是诊断的金标准，但笔者暂未发现文献报道三苯氧胺相关性脂肪肝的肝组织细胞学特征。

3   西医治疗进展

目前，三苯氧胺相关性脂肪肝的西医治疗主要参考非酒精性脂肪肝治疗原则，其药物治疗主要包括降脂类和保肝类药物。

3.1  降脂类药物  主要包括氯贝丁酯类(如苯扎贝特)、胆碱类(如氯化胆碱)、蛋氨酸、烟酸类、HMG-CoA还原酶抑制剂(如洛伐他汀)、抗氧化剂(谷胱甘肽、牛磺酸、维生素E等)。由于大部分降脂药物作用途径是促进脂质在肝内代谢，同时也促进其在肝细胞内的蓄积，损害肝脏。因而对于无明显高脂血症的患者，不应该盲目使用降脂药物。Oqawa等[17]发现，苯扎贝特能预防脂肪肝患者最终发展为重度脂肪肝或肝硬化。Egawa等[5]发现，匹伐他汀可以改善内源性雌激素缺乏的小鼠的脂肪酸β氧化，具有潜在的针对性治疗三苯氧胺相关性脂肪肝的疗效。Thuc等[18]发现，尿苷可以抑制三苯氧胺相关性脂肪肝的形成，其作用机制是抑制肝细胞内脂质蓄积。孙艳等[19]发现复方二氯醋酸二异丙胺通过促进胆碱合成，加快肝内脂肪分解，从而改善患者的肝功能、血脂和肝脏影像学水平，提示该药对三苯氧胺相关性脂肪肝具有良好的临床疗效。

3.2  保肝类药物  主要包括不饱和脂肪酸及磷脂类(如肝得健)、S-腺苷蛋氨酸(腺苷蛋氨酸)、其他(熊去氧胆酸、硫普罗宁)。唐武兵等[20]通过双环醇联合化疗及内分泌治疗的随机对照试验发现，试验组通过提前干预性口服75mg/d双环醇可有效降低体内血脂水平和脂肪肝的发生率。

4  中医研究进展

中医学中并无三苯氧胺相关性脂肪肝这一具体病名。临床上根据本病的症状特点，可归于中医学“积证”“痞满”“胁痛”范畴，另外，根据本病的病因学特点，也可将其归为“药毒”范畴。

4.1 病因病机  本病病因尚无统一说法，然据其发病特点，其病因不离三苯氧胺之药毒，此为主要外因。另外，乳腺癌患者多肝郁气滞[21]，加之手术、放化疗等损及脾胃，脾气亏虚，服用三苯氧胺后损及肝脾，加重肝郁脾虚证，气滞则气血津液不通，化瘀生痰，脾虚则化生不足，气血亏虚，加重痰瘀，日久则为脂肪肝，结合乳腺癌患者本身的病机特点及该类脂肪肝目前治法的临床疗效，可将内因归结为七情内伤、瘀血、痰湿等。

4.2  辨证论治  根据病因学特点，该类患者的论治病位在肝、脾。袁媛等[22]对25例服用三苯氧胺后出现脂肪肝的乳腺癌患者进行中医证候分析，发现该类患者的证候主要包括肝郁气滞证、脾虚湿盛证、正气亏虚证、痰瘀互结证，其中正气亏虚患者占68%，提示使用三苯氧胺治疗后出现脂肪肝的乳腺癌患者辨证以正气亏虚为主，该类乳腺癌患者本身可能存在正气亏虚，而服用三苯氧胺之后正气亏虚加重，为本虚标实证，因而治疗当以扶正为主，兼以化痰、散瘀、理气。

4.2.1 疏肝理气法  沈婕等[23]用疏肝理气方防治三苯氧胺相关性脂肪肝，结果显示，试验组脂肪肝发生率低于对照组，提示疏肝理气方能降低脂肪肝发生率。其遣方用药原则以柴胡、枳壳疏肝理气，半夏和白术化湿健脾，郁金活血化瘀，诸药同用，起到疏肝理气、健脾化湿的作用。

4.2.2 调和阴阳法  杨静等[24]用调和阴阳法治疗三苯氧胺相关性不良反应，结果显示，调和阴阳疏肝宁心方能明显降低患者甘油三酯水平，减轻三苯氧胺引起的体内血脂代谢紊乱，方以仙茅、淫羊藿共为君药，补肾壮阳，黄柏、知母为臣药，可泻火坚阴，制约君药之燥热。辅以郁金、红花疏肝，虎杖、蒲公英、白花蛇舌草清热解毒，酸枣仁养心安神。诸药合用共奏阴中求阳、阳中求阴之功。

4.2.3 活血化瘀法  黄梅等[25]观察三七片治疗三苯氧胺引起的血瘀证乳腺癌患者，发现三七片能减缓血瘀证乳腺癌患者脂肪肝发生趋势，有效保护肝功能，降低脂肪肝发生风险。

4.2.4 清肝泄浊法  于洁等[26]认为乳腺癌内分泌治疗的患者临床多有肝郁脾虚、湿浊内蕴的特点，研究发现疏肝泄浊法能降低试验组脂肪肝发生率，起到护肝降酶的作用。方以柴胡、郁金配姜黄疏利肝胆，草决明和泽泻利湿化浊，山楂消食降脂，四君子汤、薏苡仁、黄芪补中益气，荷叶升清降浊，诸药共奏健脾利湿化浊之功。

4.2.5 滋水清肝法  孙少梅等[27]观察滋水清肝法对模拟内分泌治疗的去卵巢大鼠血脂的影响，发现滋水清肝法能降低大鼠低密度脂蛋白水平，效果与莉芙敏相当。方中六味地黄“三补三泄”，配以白芍和当归养血柔肝，柴胡、栀子疏肝，酸枣仁养心安神。诸药同用，起到滋阴益肾、调肝涵木的作用。

5  小结与展望

目前临床上针对三苯氧胺相关性脂肪肝的研究报道较少，从已检索到的研究来看，三苯氧胺相关性脂肪肝的发病机制主要包括脂肪酸β氧化受限、游离脂肪酸和甘油三酯代谢异常等方面;诊断主要依据病史、三苯氧胺的服用时间及影像学表现，暂未发现特异性的症状体征或生化水平依据;治疗药物方面，仅双环醇通过临床试验证实可以针对性地降低乳腺癌患者体内血脂水平和脂肪肝发生率。总体上，目前西医关于三苯氧胺相关性脂肪肝的诊疗主要参考非酒精性脂肪肝的诊疗规范，采取保肝降酶的方式，缺乏针对性。今后的研究，一方面，需针对诊断依据和临床药物开展设计更加严格、证据水平更高的试验;另一方面，应进一步挖掘更有效的药物，以降低脂肪肝的发生率，提高患者三苯氧胺的5年使用率，最终提高总生存率。

中医辨病和辨证相结合的方式治疗脂肪肝有其优势，然而目前缺乏专门针对服用三苯氧胺后出现的脂肪肝的临床研究，其病名尚无统一说法。病因主要为药毒、七情内伤、痰湿、瘀血等，辨证以正气亏虚为主，治疗以扶正为主，兼以化痰、散瘀、疏肝等，但目前报道较多的治法却以疏肝理气法为主，亦有健脾、补肾、化湿、活血等治法的报道。其主要病机特点和目前治法矛盾的原因可能为:①目前仅检索到1篇文献[22]对三苯氧胺相关性脂肪肝患者的中医证候特点进行分析，且报道时间较晚，在沈婕[23]、杨静[24]等报道疏肝健脾、调和阴阳法取得临床疗效前并无相应的证候分析报道提供治疗思路;②袁媛等[22]报道的证候分析结果仅针对25例患者，样本量较少，可能会影响报道结果的真实性。由于中医治疗的相关研究质量参差不齐，尚缺乏一定的说服力，今后应开展高质量的随机对照试验或大样本的病因病机学研究。

目前临床常有报道因服用中药而导致肝功能损害的案例，但作者未发现三苯氧胺相关性脂肪肝患者因服用中药、中成药而诱发或加重肝功能损害的报道，中药是否会导致或加重该疾病患者的肝功能异常还有待研究，临床医生使用中药治疗应综合考虑中药治疗导致肝功能损害的可能性，慎重选药并注意监测肝功能。另外，由于很少有患者以三苯氧胺相关性脂肪肝为主诉就诊，大部分以乳腺癌的伴随症状就诊，方药选择上很少以脂肪肝为主病进行遣方用药，提示是否可在汤药治疗乳腺癌的基础上辅以中成药治疗脂肪肝?然而临床上亦缺乏以中成药为干预措施的高质量研究，但由于中成药具有简便、易推广的特点，所以今后还需进一步挖掘常用的保肝降酶中成药对三苯氧胺相关性脂肪肝的适用性，并形成治疗方案，使更多的乳腺癌内分泌治疗患者获益。

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北京中医药2016年5月第35卷第5期